硼中子俘获治疗(BNCT)治疗复发性颅内脑膜瘤病例

　　脑膜瘤是原发性颅内肿瘤的14％至20％。脑膜瘤是最常见的良性颅内肿瘤，可能在非根治性手术后数年内发展或复发。根治性手术，包括切除肿瘤的硬脑膜是首选治疗方法，但长期效果极佳。在不典型或恶性脑膜瘤的大部切除术中，常规的分段光子治疗（XRT），伽马刀放射外科手术和质子治疗已被广泛使用。患有其他恶性颅内脑膜肿瘤的患者，在放疗和反复手术干预后间隔时间越来越短而复发，其生存时间和生活质量预后较差，在这些情况下进一步治疗的选择非常有限。
　　 在目前的工作中，两名患者，其中一名患有恶性脑膜瘤，另一名患有硬脑膜间质软骨肉瘤，接受了硼中子俘获疗法（BNCT）的治疗。该研究的目的是探讨以硼酰苯丙氨酸果糖（BPA-F）作为靶向肿瘤的硼物质的BNCT治疗恶性颅内脑膜瘤的临床疗效。
　　 虽然BNCT已经针对胶质母细胞瘤（GBM），只有在将该方法应用于脑膜瘤。据我们所知，文献中尚无BNCT治疗颅内间充质软骨肉瘤的病例报道。
　　 有一项关于F-18标记的L-BPA的PET研究从复发性间变性脑膜瘤中摄取BPA的报道。PET图像显示肿瘤与大脑的比率为2.5-3.5，对于有效的BNCT而言可能足够高。为了验证在这种情况下BNCT实际上是可行的，在本研究中针对三位患者的预期BNCT治疗之前，结合预定的再手术进行了硼吸收研究。
　　 在本报告中总结了治疗的病例历史和临床结果，并讨论了BNCT作为恶性脑膜瘤各个阶段的脑膜肿瘤放射治疗方式的潜力。
　　 硼苯丙氨酸果糖经静脉输注2h。在外科手术切除肿瘤组织的预定时间之前约2小时结束输注。血液和手术材料中的硼浓度通过ICP‐AES方法测量。在以下病例报告中描述的结果显示，与GBM相似，肿瘤，血液和健康组织中的硼浓度相似。基于此，在随后的治疗中，我们采用了与以前在Studsvik设施中治疗GBM患者所使用的程序相同的BPA程序，即静脉输注6小时，每公斤体重900毫克。在其他方面，治疗程序与GBM的治疗程序类似，不同之处在于仅使用一个辐射场，并且平均脑部剂量，峰值脑部剂量和最小肿瘤剂量保持在3、10和10以下。
　　 该调查不是批准的临床试验的一部分，并且医疗干预措施被瑞典医疗产品管理局批准为个人许可。
　　 推荐医师对BNCT进行了随访，包括通过反复的放射学检查和密切监测临床状况来控制肿瘤的进展。
　　 个案报告
　　 情况一
　　 该患者是一名56岁的男性，于1995年首次手术，在右顶壁区域根治性切除了WHOIII级间变性变性脑膜瘤。在1999年和2000年复发后，他再次手术，之后接受XRT（50Gy）治疗。进一步的肿瘤复发后，他于2001年8月以及2002年3月和2002年11月再次接受手术。他的左半身偏瘫持续存在，中心面部轻瘫，每次手术前神经系统状态下降，每次肿瘤摘除后缓解。
　　 结合2003年4月的外科手术干预，开展了一项BPA摄取研究，以探讨BNCT的可行性。结果所示，被认为是适当的，患者于2003年5月接受了治疗，即手术后1个月和前一次XRT术后3年，平均脑部剂量，峰值脑部剂量和最小肿瘤剂量分别为2.4，8.0和19.9Gy-Eq。
　　 病例1的硼吸收研究。大约在09:15小时结束了BPA-F输注，大约1.5小时后收集了手术样本。值得注意的是，以脑膜为特征的组织也显示出BNA-F的活跃摄取，表明该组织已被肿瘤浸润。当进行BNCT时，在6小时之久的BPA-F输注完成后约2小时，血液中的硼浓度为23.4ppm，预计肿瘤中的硼浓度相应较高。
　　 没有观察到与治疗相关的不良反应，并且该患者在BNCT后第二天从医院被释放。除持续性偏瘫外，患者在治疗后的22个月内一直生活质量良好。那时，观察到肿瘤的生长，该肿瘤位于治疗体积的前面，因此位于治疗体积之外。该肿瘤已成功切除，患者再次表现出良好的状态，直到BNCT后30个月。在肿瘤再次复发后，患者在BNCT后32个月死亡。然而，在原始肿瘤部位未观察到肿瘤复发。
　　 情况二
　　 这名34岁的女性最初被诊断出位于左枕骨区域的直径为4cm的高度恶性脑膜瘤（WHOIII级）。该肿瘤于1991年首次被彻底切除，除右侧视野缺损外，她的神经系统状况正常。在同一地区肿瘤复发后，她于1994年3月再次手术。此时肿瘤被诊断为间充质软骨肉瘤，并通过马over过度生长进入右侧枕骨区，并在术后接受XRT（65Gy）治疗。第二次复发发生在2001年9月，右枕骨区域的肿瘤向外侧和尾端延伸至腱和颅底，并沿大脑的中央向内侧延伸。因此，当时的肿瘤呈多灶性生长模式。该患者在同一地区复发后，于2002年3月，2003年4月和2004年1月再次手术。2004年4月，她的右眼视力完全丧失，左眼视力严重受损。
　　 在2004年4月进行第六次再手术的同时，进行了BPA吸收研究。结果表明，在肿瘤样品中有足够的硼积累。与病例1相比，肿瘤组织中BPA-F浓度较低，这主要是因为在这种情况下，输注结束与样品收集之间的时间间隔更长。该患者于2004年5月接受BNCT治疗，平均脑部剂量，峰值脑部剂量和最小肿瘤剂量分别为2.6、9.4和18.0Gy-Eq。分别。输注结束后2小时，治疗时血液中的硼浓度为20.4ppm。没有观察到与治疗相关的不良反应。2004年12月，用伽玛刀治疗了靠近the骨的小部分复发。2005年10月，通过外科手术成功去除了BNCT治疗后6个月内的肿瘤复发。除因盲目引起的不适外，患者均可以接受最新的生活质量，
　　 案例2的硼吸收研究。肿瘤样品中硼浓度的相对较低是由于在输注结束和样品收集之间的4-5h的较长时间间隔内硼被洗掉了。在进行BNCT时，完成6小时的BPA-F输注大约2小时后，血液中的硼浓度为20.4ppm，预计肿瘤中的硼浓度相应较高。
　　 情况三
　　 该患者是一名74岁的男性，最初在右额叶区域患有良性脑膜瘤，在同一区域复发后于1994年6月被彻底切除，并于1999年9月再次切除，这次是II级非典型脑膜瘤。该患者于1999年10月接受了XRT的治疗。2001年1月再次复发，现在已具有多灶性，该患者接受了质子治疗。肿瘤一直保持静止状态，直到2003年底，在神经放射学随访中观察到肿瘤长大。自第一次手术以来，患者的状况一直良好，除了记忆力和性格改变的进行性损害。在2004年底，该肿瘤向两侧生长，显示出三个主要肿瘤块压迫了两个额叶。此时肿瘤仍被分类为II级非典型脑膜瘤。该患者术后恶化为精神状态差，以至于没有进一步的干预措施，因此不提供BNCT。在这种情况下，硼吸收研究的结果仅作为有关低恶性级别脑膜肿瘤中BPA积累的附加信息显示。
　　
　　 复发性恶性颅内脑膜肿瘤，包括非典型的脑膜瘤，手术和XRT后重复，已与放射，并用质子疗法，单独或与光子疗法组合关于肿瘤控制和存活时间。恶性脑膜瘤的再次手术后再进行I-125种子永久性近距离放射治疗，自最初诊断以来，其生存时间为6.6至9.4年。在多达27％的病例中观察到放射线诱发的坏死。替莫唑胺化学疗法在16例手术和XRT术后复发的恶性脑膜瘤患者中进行了治疗，但在任何情况下均未显示出反应。在上述所有情况下，就复发次数，复发间隔时间，医疗干预和生存期等方面的患者状况，均比本研究中接受BNCT治疗的两名患者要好得多。一篇评论文章中简要提到了日本研究人员在颅内脑膜瘤中应用BNCT的情况，但并未提供有关肿瘤和其他患者特征或治疗的临床结果的详细信息。
　　 本研究中包括的三名患者的摄取研究表明，肿瘤中的硼蓄积水平和肿瘤与血液的比率可与GBM观察到的水平相媲美，因此可能足以通过BNCT有效治疗。
　　 在病例1的患者中，BNCT术后22个月，新肿瘤的生长发生在远离原始肿瘤的位置。应当将其与治疗前即将再次手术之间大约4个月的时间间隔进行比较。在进一步的肿瘤生长后，患者在BNCT治疗后32个月死亡，但在BNCT治疗的范围内仍未观察到复发。直到BNCT术后22个月复发，患者的生活质量才可以接受。
　　 在病例2中，在BNCT后6个月的治疗体积内复发了肿瘤，间充质软骨肉瘤，并在BNCT后17个月（即复发后11个月）手术切除。该患者在BNCT后27个月还活着，生活质量可以接受。间质软骨肉瘤是罕见的恶性肿瘤（占所有原发性脑肿瘤的0.16％），预后较差，放射敏感性尚不明确。
　　 这两个病例都处于高度恶性疾病的晚期，没有其他可供选择的其他治疗方法，预期寿命约为几个月。如果目前的结果在将来的对照研究中得到证实，则对于这种情况下的患者以及在其他由于肿瘤位置和先前放射治疗等原因而无法提供手术干预和放射治疗的情况下，BNCT可能成为一种有吸引力的治疗方式。重要的是要注意，当前的结果是通过低剂量的脑膜和健康的大脑获得的。因此，在不能耐受第二疗程的常规放射治疗的情况下，可以在复发时为先前接受全程常规分次放射治疗的患者提供BNCT。
　　 对于更多的患者，对于低恶性级别的复发性脑膜瘤，硼的积累程度可能会更有意义。如果结果为阳性，则可以在不进行手术的情况下，或作为手术干预的非侵入性替代方法，对这些患者进行BNCT治疗。
　　 在本例中，采用了与以前用于GBM的BNCT相同的临床程序。尽管这些方法因此是先天已知的耐受性良好的方法，但是应该开发用于BPA施用以及针对分别针对恶性脑膜瘤的药代动力学和肿瘤位置而优化的辐射剂量和辐射场的方法。可以预期这将进一步改善治疗的临床效果。
　　 目前的结果表明，BNCT可以发展成为一种针对颅内恶性脑膜瘤的有效放射治疗方式，这种疗法在术后加常规放疗后复发。BNCT可以减少对其他手术的需求，这将给患者和医疗系统带来实质性的好处。已经在一个简短的治疗中给予BNCT这一事实已经代表了相对于其他治疗选择的主要优势。如果进一步的摄取研究证实了病例3的结果，则BNCT的适应症将更大，这表明在复发的II级脑膜瘤肿瘤中硼的积累也很高。
　　 需要进行II期临床试验，以正确评估BNCT在复发性颅内恶性血管瘤治疗中的疗效。然而，就间充质软骨肉瘤而言，低发病率将使结论性研究变得困难。
　　 除了证实目前的结果外，还应设计一个未来的试验，以探索硼物质管理策略的潜在改进和更复杂的辐照程序，旨在进一步减少对肿瘤周围健康组织的辐照剂量。