硼中子俘获疗法的独特作用

　　硼中子俘获治疗具有肿瘤细胞选择性重粒子辐射的独特特性。BNCT可以在癌细胞和正常细胞之间形成大剂量梯度，即使两种类型的细胞在肿瘤边缘混合在一起也是如此。该性质使得BNCT可以用于预照射的局部复发肿瘤。由于中子在人体中的渗透性较弱，因此已经用BNCT治疗了浅部，局部复发性病变。BNCT已用于临床研究中，使用的是来自研究堆的中子束，用于复发性恶性神经胶质瘤和头颈癌，尽管由于患者人数少，仍需进一步研究。在这篇评论的后半部分，描述了基于加速器的中子源的发展。配备基于加速器的BNCT系统的医疗机构将可以使用针对常见癌症的BNCT。已经研究了多种转移性肺肿瘤作为新的治疗候选药物之一，因为BNCT可以在不损害正常肺组织的情况下向肿瘤传递治疗剂量的放射线。当更多的难治性癌症患者得到治疗时，需要进一步的基础和临床研究来迈向基于加速器的BNCT时代。
　　 新开发的基于加速器的硼中子俘获治疗系统。本评价中介绍的该系统已经安装在南东北BNCT研究中心和关西BNCT医学中心的两家医疗机构中。文章的前半部分描述了BNCT杀死细胞的机制以及BNCT对复发性恶性脑肿瘤和头颈癌的临床结果。本文的后半部分介绍了基于加速器的BNCT系统以及使用该系统进行治疗的新候选对象。
　　 BNCT杀死癌细胞的机制
　　 BNCT是基于称为硼中子俘获。吸收低能量中子的非放射性同位素10B原子分解成α粒子和反冲的锂核。这些粒子沿其短路径沉积高能量。一个单元的大小约为10µm，因此，BNC反应在一个单元内发生。在正常细胞包围的恶性细胞中选择性积聚10个B原子的条件下，对该区域进行热中子辐照可以选择性地通过两个重粒子破坏恶性细胞，BNC反应后产生4He和7Li。
　　 成功的BNCT主要取决于肿瘤细胞中10种含B剂的选择性积累。两个硼剂，硼-苯丙氨酸和borocaptate钠，进行了开发和通过在美国和日本的研究人员在临床研究中使用。BPA是苯丙氨酸的衍生物，主要通过L型氨基酸转运蛋白1主动转运到肿瘤细胞中，L型氨基酸转运蛋白1存在于各种恶性肿瘤细胞的细胞膜上。BSH有1210B原子，主要用于治疗恶性神经胶质瘤。BSH不会通过血脑屏障传递到正常的大脑中。BSH仅在破坏了BBB的肿瘤区域中积累，而积累机制是被动的。
　　 限制BNCT应用的障碍之一是热中子难以渗透到体内，这导致无法向深部肿瘤输送足够的剂量。在当前的BNCT临床试验中，已经使用了能量比热中子束高的超热中子束。超热中子束通过与氢原子碰撞而损失能量，并转变成热中子束。但是，热中子束的峰通量在皮肤表面以下约2–3cm处，并且通量迅速下降到10cm处的峰值的十分之一。热或超热中子束的穿透性差，意味着在皮肤表面6-8cm之内的浅部肿瘤是BNCT的良好候选者。
　　 果糖溶液中的BPA以250或500毫克/公斤的剂量静脉内给药。在某些情况下，静脉内施用溶解在50％生理盐水溶液中的BSH和BPA-f。在大多数患者中，在最初的2小时内，在3小时内以200毫克/公斤/小时的速率以500毫克/公斤的剂量给予BPA，其余的以100毫克/公斤/小时的降低速度进行给药1小时在注入BPA的最后1小时内以100毫克/公斤/小时的速度进行了超热中子辐照。如果同时使用BSH和BPA，则分别在完成BSH和BPA的给药后12小时和1小时开始进行超热中子辐照。确定辐照时间，以使对正常大脑和口腔黏膜的最大剂量为10–14Gy-E。这是因为在大多数情况下，通过常规的高压X射线放射疗法，包括肿瘤和正常细胞在内的区域已经接受了大于60Gy的剂量。Gy-E单位已用于BNCT的临床研究，与质子或碳离子粒子疗法相同。在BNCT中，这种向Gy-E单位的转换非常复杂，详细信息在其他地方进行了描述。
　　 在用光子或粒子进行放射治疗时，肿瘤周围的正常细胞接受的治疗剂量>60Gy。通常禁止再次照射，因为在重新照射的正常组织中会出现严重的不良事件。BNCT可以在正常细胞与肿瘤细胞之间产生较大的剂量梯度；因此，局部复发的肿瘤可以接受治疗剂量，同时保留预照射的正常细胞和组织。考虑到BNCT的这一特性，即用重粒子对癌细胞进行选择性照射，预照射区域中的局部复发性肿瘤是BNCT的良好候选者。
　　 BNCT的临床研究已经集中在局部复发性恶性神经胶质瘤和头部和颈部癌症，因为这两个恶性肿瘤的标准治疗包括放射疗法，无论是作为术后放疗或同步放化疗。在本节中，我将讨论BNCT在局部复发的恶性神经胶质瘤和头颈癌中的临床结果。
　　 恶性神经胶质瘤
　　 总结了日本BNCT治疗恶性神经胶质瘤的临床研究。尽管临床研究中的入选患者人数很少，并且包括了各种方案，但中位生存时间为10.8至27.1个月。该结果令人鼓舞，并且鼓舞了医学机构使用基于加速器的BNCT进行的随机II期研究。
　　 头颈癌
　　 总结了头颈癌的临床研究结果。这些研究的显著成果是其高响应率。部分响应和完全回归的值分别为29％至40％和28％至45％。大多数接受BNCT的患者均因局部复发的晚期肿瘤而遭受疼痛或不适。在难治性头颈癌的治疗中，经过1天的治疗，肿瘤消退率很高，这表明BNCT可用于姑息治疗。
　　 为了在临床研究中研究BNCT对其他恶性肿瘤的疗效或治疗BNCT的许多患者，应将治疗地点从配备研究堆的研究所转移到具有新的紧凑中子源的医学研究所。从医疗机构的规模和可操作性的角度来看，基于加速器的系统适合作为BNCT中的新中子源。显示了基于加速器的BNCT系统的示意图。中子是通过具有数十MeV的加速质子与铍或锂靶之间的核反应产生的。在与京都大学和住友重工业有限公司合作开发的基于加速器的BNCT系统中，核反应9Be被采用。一些研究人员描述了基于加速器的BNCT系统的细节。
　　 京都大学综合辐射与核科学研究所的基于加速器的BNCT系统的建设于2008年6月开始，于2008年12月完成。基于加速器的BNCT系统由回旋加速器型加速器组成，该加速器产生质子30MeV时的〜2mA光束，光束传输系统，铍靶材上的光束扫描系统，靶材冷却系统，中子束整形组件，多叶准直仪以及供坐卧和卧位患者使用的辐照床。回旋加速器结构紧凑，尺寸为3030毫米宽×1620毫米长×1724毫米高。这种基于加速器的BNCT系统已经在两个医疗机构安装。在两家医疗机构中安装的基于加速器的BNCT系统尚未获得日本药品监督管理局的药品和医疗器械局的批准，并且正在进行临床试验。
　　 BNCT针对多种肺部肿瘤
　　 在以加速器为基础的BNCT时代，将在医疗机构进行BNCT，BNCT应该应用于更常见的恶性肿瘤，例如肺癌，乳腺癌或直肠癌。针对癌细胞选择性照射的独特性，研究了BNCT在恶性肺肿瘤中的应用。全肺照射的耐受剂量约为20Gy，低于肿瘤的治愈剂量；因此，由于存在致命性放射性肺炎的危险，因此并未针对多发性肺肿瘤进行放疗。本章介绍了针对多发性肺转移性肿瘤的BNCT的治疗计划研究，以及针对恶性胸膜间皮瘤的BNCT的已发表病例报告。
　　 BNCT治疗多发性转移性肺肿瘤
　　 用化学疗法治疗的多发性转移性肺肿瘤注定在多系化学疗法后变得难治。因此，开发针对多发性转移性肺肿瘤的新疗法非常重要，BNCT在这方面可能具有治疗难治性肿瘤的潜力。其他人报道为多个转移性肺肿瘤。在他们的研究中，四个端口用于全肺照射和超热中子照射。规定的平均肺部剂量为7.5Gy-E，递送至肿瘤的剂量为8.3至26Gy-E。
　　 BNCT治疗恶性胸膜间皮瘤
　　 一些专家先前发表了BNCT治疗恶性胸膜间皮瘤的病例报告。在第一个BNCT中，用前和后超热中子束治疗肿瘤的上部。围绕胸腔上部的20cm圆形准直仪用于准直两个光束。递送至肿瘤体积的剂量在10至30Gy-E的范围内，这是治疗领域所涵盖的。输送至左肺的最大剂量为6.5Gy-E。第一次BNCT后一个月，进行第二次BNCT以治疗肿瘤的下部。给予500毫克/公斤BPA后，用20-cm准直器准直的前，后和左超热中子束进行三端口照射。在治疗后期间，BNCT后第二天胸痛消失。第二次BNCT术后6个月的随访计算机断层扫描证实了肿瘤的部分消退。没有发生高于2级的急性不良反应。
　　 基于研究反应器的BNCT主要应用于没有其他治疗选择的预照射，局部复发的肿瘤。KURNS的研究堆每年需要停机3到4个月以进行维护，中子辐照室与BNCT的基础和临床研究共享。因此，每年在KURNS接受BNCT治疗的患者人数约为30。在基于加速器的BNCT时代，更多的患者可以在医疗机构轻松地使用BNCT。重粒子对癌细胞的选择性照射的独特性质使BNCT成为潜在复发性肿瘤以及放射敏感性器官中多发或镜下扩散肿瘤的患者的潜在新疗法。