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硼中子俘获疗法治疗三阴性乳腺癌

  与光子诱导的二元癌症疗法和光动力疗法相比,硼中子俘获疗法作为一种替代性的无创治疗策略应运而生,可以克服光的浅穿透性。成功进行硼中子俘获治疗(BNCT)的一个关键因素是在肿瘤细胞内积累足够量的硼10原子,这对于基于小分子的硼药物一直是一个长期的挑战。氮化硼纳米粒子由于其高硼含量和良好的生物相容性而成为有前途的硼载体,因为某些类型的氮化硼纳米粒子在生理条件下会迅速降解。为了设计按需降解硼载体,氮化硼纳米粒子被相变溶菌酶包裹,该溶菌酶可保护氮化硼纳米粒子在血液循环过程中不被水解,并且在中子俘获治疗后可以很容易地被维生素C去除。根据PET成像,包被的氮化硼纳米粒子表现出高的肿瘤硼积累,同时保持良好的肿瘤与非肿瘤比率。尾静脉注射维生素C后进行中子辐照,据发现氮化硼纳米粒子可从主要器官中迅速清除。离体 ICP-OES分析。与对照组相比,用硼中子俘获治疗(BNCT)治疗的动物显示出肿瘤生长的抑制,而观察到的副作用几乎可以忽略不计。该策略不仅利用了氮化硼纳米粒子的高硼含量,而且还成功地按需降解了氮化硼纳米粒子,以避免了纳米颗粒长期积累引起的潜在毒性。
   三阴性乳腺癌是高度异质性乳腺癌,并且缺乏雌激素受体,孕激素受体和人表皮生长因子2受体的表达,使其更难以治疗,成为标准激素疗法目标是三个目标之一。目前三阴性乳腺癌的治疗主要依靠手术或联合化疗,其复发率远高于其他类型的乳腺癌。放射疗法是治疗三阴性乳腺癌的公认方法,但仍远未令人满意。
   硼中子俘获疗法是一种非侵入性和二元靶向癌症治疗策略,作为高级别神经胶质瘤,晚期头颈癌和黑色素瘤的一种可能的治疗方法,已引起人们的关注。 硼中子俘获治疗(BNCT)基于核反应,当用低能热中子辐照10号硼以产生高线性能量传递α粒子和7个 Li核以破坏短程长度内的宿主细胞时发生核反应,大约是电池的直径。对于放射疗法,由于以下因素,α粒子对X射线有利:α粒子具有更高的相对生物学效应;α粒子不需要氧气来增强其生物有效性;α粒子能够杀死分裂和未分裂的肿瘤细胞。这些特征使得能够高度选择性地杀死B-10标签的多种类型的癌细胞而不会破坏正常细胞,从而防止了对患者的明显副作用。
   成功进行硼中子俘获治疗(BNCT)的关键因素之一是在肿瘤细胞内获得足够的硼积累。 硼中子俘获治疗(BNCT)的临床已成功地使用了两种含硼药物硼诺苯丙氨酸和巯基二十二碳六硼烷,已有1000多名患者接受了该疗法。然而,由于BPA和BSH的硼传递效率差,部分阻碍了硼中子俘获治疗(BNCT)的进一步临床应用。事实上,许多其他基于小分子的硼载体已经在临床前阶段进行了研究,但是它们的肿瘤积累不足以继续进行临床翻译研究。近年来,研究人员已尝试开发含硼纳米粒子,以克服将20 ppm硼递送至肿瘤细胞的挑战。一些含硼纳米粒子在动物模型中大大提高了硼的输送效率,并表现出出色的肿瘤抑制作用。然而,由于含硼纳米粒子对降解的抵抗力,其体内毒性一直是临床翻译关注的问题。可生物降解的含硼纳米医学主要使用可生物降解的聚合物,包括合成聚合物,如聚,聚 -嵌段-聚共聚物和聚丙交酯,或天然聚合物作为涂层,和硼化合物作为硼载体。作为聚酯,这些聚合物在生理环境中会发生水解。值得注意的是,与上述自然降解方法相比,外源响应降解行为更可控和精确,称为按需分解过程。因此,按需降解策略对含硼纳米粒子的未来发展非常需要。
   氮化硼纳米粒子是碳材料的结构类似物,其中碳原子被交替的硼和氮原子取代。 氮化硼纳米粒子具有可降解性,并且比碳纳米管具有更好的生物相容性和更低的细胞毒性。由于它们的硼含量高,因此被认为是硼中子俘获治疗(BNCT)的硼传递剂的可能候选者。以前已经报道过氮化硼纳米管可以充当传递剂并在细胞水平上实现硼中子俘获治疗(BNCT)的高硼浓度。氮化硼纳米粒子的生物降解能力与其晶体结构有关。产生具有受控结晶度的中空BN球以实现硼的持续释放,最终实现前列腺癌的治疗。根据氮化硼纳米粒子的特殊理化性质,需要对其进行表面修饰以防止分解以延长血液循环。
   氮化硼纳米粒子被相变溶菌酶包裹,可以保护它们免受水解以延长血液循环,并且在用维生素C处理时可以分离,从而可以按需降解硼中子俘获治疗(BNCT)的硼输送系统。PTL装饰的氮化硼纳米颗粒在保持良好的肿瘤与非肿瘤比率的同时显示出足够的肿瘤聚集。尾静脉注射维生素C,然后进行热中子辐照。由此,PTL层脱离,并且从主要器官如肝和脾中迅速清除裸露的氮化硼纳米粒子。该策略不仅利用了氮化硼纳米粒子的高硼含量,而且避免了纳米颗粒长期积累引起的潜在毒性。在动物模型中,三阴性乳腺癌的抑制作用是值得注意的,从而为治疗三阴性乳腺癌提供了广阔的前景。
   生物相容性和可生物降解的PTL分为三个步骤。在一定的热解温度下,在氩气流下,通过固相反应合成了2小时的粗氮化硼。纯BN进行渗析在水中获得的,以除去杂质,纯化的BN的特征在于通过透射电子显微镜,和代表性TEM图像中所示的羟基化反应是通过 BN与重水水溶液之间的化学反应进行的在高压釜中的溶液。获得了氮化硼纳米粒子,并讨论了详细的合成过程。当热解温度固定在1000℃,则进行氮化硼纳米粒子下不同溶剂热反应时间。在先前报道的反应机理的基础上,水的用作强极性溶剂削减BN成小纳米碎片,而重水溶液被用来产生与BN纳米碎片反应的基团。活化的BN纳米片段不稳定,并进一步自发聚集为氮化硼纳米粒子。为了进一步验证合成过程的关键因素,除热解温度外,三种具有不同结晶度的BN前体经历了相同的合成过程,并且所得样品的形态也不同。这可能与前体的结晶度有关。X射线衍射图谱显示,随着热解温度的升高,结晶度增加,并且最大峰宽逐渐变窄。BN900表现出非晶态的特征,其宽峰约为26°,BN1100的和反射峰宽比BN900和BN1000窄。BN用于强极性溶剂切割的主要活性部位是在其弱晶界和在热解过程中产生的缺陷。因此,我们怀疑具有高结晶度的BN在强极性溶剂的切割下会形成稳定的纳米晶体,而具有低结晶度的BN会形成纳米碎片,其中可能包含氧气的活性位点并引发自发团聚。然而,当结晶度较低时,BN中的氧含量较高,这将降低样品中的硼含量。因此,选择BN1000作为合成富含硼的纳米粒子的合适前体。为了保护氮化硼纳米粒子免受水解并保持其在血液循环中的稳定性,将获得的氮化硼纳米粒子涂上一层薄薄的PTL。用PTL修饰氮化硼纳米粒子表面有两个目的:保护氮化硼纳米粒子免受水解并保持其在血液循环中的稳定性;螯合放射性同位素阳离子用于PET成像,以了解PTL 的体内生物分布。
   氮化硼纳米粒子的TEM图像显示,直径为50纳米和氮化硼纳米粒子的平均流体动力学直径为约60纳米。与裸氮化硼纳米粒子的大小相比,PTL 的大小有所增加,这是装饰成功的良好证据。负表面电荷的增加归因于羟基官能化的BN,PTL涂覆后表面电荷反转,这归因于PTL的成功涂覆。对于进一步的应用体外和体内,所述的稳定PTL水,磷酸盐缓冲盐水进行了测试,并RPMI 1640。DLS结果表明,PTL在这三种介质中均表现出出色的分散性和稳定性,而没有明显的聚集。
   在这项研究中,我们验证了氮化硼纳米粒子作为硼中子俘获治疗(BNCT)剂在三阴性乳腺癌治疗中的体内有效性。PTL在三阴性乳腺癌细胞的细胞质中显示出显着的积累,并且由于EPR效应,在异种移植物中呈现出高选择性吸收。PTL涂层为PET成像提供了一种可靠且无螯合剂的放射性标记策略,有助于我们确定中子辐照的最佳时间点和束强度。体内实验表明,在中子照射后,在雌性小鼠模型中,用PTL给药的荷瘤4T1小鼠显示出明显的抑制作用。硼中子俘获治疗(BNCT)之后,维生素C可以触发PTL在体内的降解,从而将氮化硼纳米粒子在体内长期滞留所引起的副作用降至最低。此外,值得注意的是,这种氮化硼纳米粒子是多孔的,有望成为治疗有效载荷的载体,以作为结合硼中子俘获治疗(BNCT)和其他癌症治疗策略的平台。
 
 
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