中枢神经系统肿瘤在人体肿瘤约占1.4%，但因位于人体最重要的组织器官，致死率与致残率显著高于其他部位肿瘤。尽管近年医疗技术不断进步，但中枢神经系统恶性肿瘤治疗进展仍然有限。由于其往往呈浸润性生长，与周围正常脑组织无明显边界，且可位于脑实质功能区，故常常难以将其全部切除甚至无法切除，而需要联合辅助治疗。
硼中子俘获治疗作为一种新型肿瘤辅助治疗方法，近年不仅在中枢神经系统肿瘤，而且在头颈部肿瘤等其他肿瘤的治疗方面，取得了许多令人鼓舞的成果。
1.BNCT的原理
当存在于自然界的非放射性元素硼（10B）受到热中子照射时，发生核裂变反应，产生具有高线性能量转换的α粒子，自身衰变为7Li。这些粒子射线具有能量高、射程短的特点。其单位路径中线性能量传递＞100KeV/μm，仅需数个α粒子产生的能量即可对肿瘤细胞产生致死效应，其在组织中的射程约5~9μm，相当于细胞直径，对周围正常细胞损伤小。周围正常细胞的氢（1H）和氮（14N）也可发生中子俘获反应，产生γ射线和质子，1H和14N中子反应截面仅分别为0.332靶恩和1.82靶恩，显著低于10B（中子反应截面为3800靶恩），只有当肿瘤组织硼携带剂的浓度显著高于正常组织，才能在最大限度杀死肿瘤细胞的同时，尽可能降低对肿瘤周围组织的损伤。
BNCT治疗过程主要包括：①将具有亲肿瘤特性的硼携带剂输入病人体内。②当硼携带剂在肿瘤组织与正常组织的浓度比值（T/N比值）达到高峰时，用中子束照射肿瘤部位。BNCT之所以得到广泛关注，是因为具有以下优势：①靶向性好，对周围细胞组织损伤小。②无需增氧效应，不仅可杀死富氧细胞，也可杀死乏氧细胞及处于静止期细胞。③其对细胞产生的损伤不可逆。④10B可与多种携带剂相结合，发展潜力巨大。上述特点使BNCT可能成为理想的肿瘤治疗方法之一。
2.硼携带剂
理想的硼携带剂应该具备以下特点：
①对正常细胞组织无毒性。
②特异性高，能够特异性与肿瘤细胞相结合，最好能够进入细胞结构并聚集于细胞核内。
③每个肿瘤细胞内聚集至少109个10B原子或每克肿瘤组织中至少含20μg10B原子。
④T/N比值＞3~4∶1。⑤血液与正常细胞组织的硼携带剂能够被快速清除，而在肿瘤组织中能够维持一定时间。
第1代硼携带剂主要为硼酸及其衍生物，由于其对肿瘤细胞特异性差，T/N比值较低而被淘汰。第2代硼携带剂主要包括十一氢巯基十二硼化二钠和对二羟苯丙氨酸硼，较第1代携带剂在对肿瘤亲和力方面有所改善，且对正常组织细胞毒性大为降低，但其对肿瘤细胞的特异性仍不能满足BNCT疗法对硼携带剂的理想要求。因而人们开展对第3代硼携带剂的开发研究，主要包括卟啉类、氨基酸类、核苷酸类、树枝状大分子硼携带剂、单克隆抗体类硼携带剂、脂质体、纳米微粒等。但到目前为止，尚没有任何一种硼携带剂能够完全符合上述要求。
除研发新型硼携带剂外，给药方式不同也会间接对硼化合物在肿瘤组织与正常脑组织的分布产生显著影响。以在临床试验中最常使用的BPA和BSH为例，L-3，4-二羟苯丙氨酸在结构上与BPA相似，且均通过左旋氨基酸转运系统进入细胞，使用L-DOPA对实验动物进行预处理可显著提高BPA在肿瘤细胞的含量，这可能是由左旋转运系统被L-DOPA的跨膜浓度梯度激活所致。对C6胶质瘤大鼠使用L-DOPA进行预处理（50mg/kg，腹腔注射）24h后，经颈动脉注射BPA（300mg/kg），150min后，与未使用L-DOPA预处理的对照组相比，胶质瘤细胞BPA含量增加2.7倍。
除此之外，经颈动脉灌注高渗性甘露醇溶液以暂时渗透性开放血-脑脊液屏障也是一种能够提高硼携带剂在中枢神经系统肿瘤含量的方法。BARTH等研究，对于F98胶质瘤大鼠，经颈动脉注射BSH和BPA后，其T/N比值分别为8.2±1.3和5.9±2.0，而使用甘露醇后再经颈动脉注射BSH和BPA，其T/N比值可分别达12.3±4.7和7.5±4.3，较前明显升高。聚焦超声是另一种可有效开放血-脑脊液屏障、增加T/N比值的方法，且克服前者特异性差，同时破坏正常脑组织血-脑脊液屏障的缺点。除此之外，经颈动脉给药较经静脉给药，同时使用多种硼携带剂较单一硼携带剂等方法，都可在一定程度上增加肿瘤细胞硼含量。
3.中子源
缺乏适合医院使用的中子源装置是多年阻碍BNCT成为临床治疗肿瘤一线疗法的重要因素之一。自BNCT疗法发展至今，绝大多数基础及临床研究均选择能够提供足够中子通量的核反应堆作为中子来源，但与此同时，也给BNCT研究带来极大不便。对临床研究而言，治疗过程病人安全更是难以保证。尽管在全球范围内建立多所专为临床设计的核反应堆中心（包括我国研发的医院中子照射器Ⅰ型机），但出于安全性等多种因素考虑，已有多所机构被关闭。
加速器是一种较理想的BNCT中子源装置，与核反应堆比较，不仅安全性更好、造价较低，且更容易得到相关部门批准。但由于其难以提供足够通量的中子，还有待进一步研究。目前小型基于回旋加速器的中子源已被应用于BNCT临床研究。
4.核素元素
钆（157Gd）与10B相似，同样为自然界的非放射性元素，其中子反应截面可达254000靶恩。目前被用作增强核磁对比剂的二乙烯五胺乙酸钆（Gd-DTPA），可在中枢神经系统富集，因此，157Gd被认为是目前最有可能替代10B的元素。但能够与157Gd进行连接的生物活性分子有限，目前关于钆携带剂的研究还较少，且钆携带剂至今尚未被应用于临床试验，有待于进一步研究。
5.相关研究
5.1BNCT治疗胶质瘤
20世纪50年代，多数BNCT治疗脑胶质瘤的研究以失败告终，许多病人在接受治疗后半年内去世，除死于胶质瘤本身外，许多病人死于BNCT治疗副作用。SLATKIN认为失败原因主要是硼携带剂对脑肿瘤亲和性差，热中子束组织穿透性差，以及高血硼浓度对正常脑血管造成损伤。随着第2代硼携带剂BSH和BPA研发，以及超热中子束应用，BNCT疗效有了较大提升。2003年JOENSUU等报道18例术后接受BNCT治疗的幕上胶质瘤（硼携带剂为BPA），剂量范围290~400mg/kg，灌注时间2h，病人对治疗过程耐受良好，治疗后1个月内无死亡病例，6个月总体生存率为100%，1年总体生存率为61%。
CAPALA等报道，在以BPA为硼携带剂的BNCT临床研究中，BPA剂量为900mg/kg，灌注时间为6h，病人依然耐受良好，未见BNCT相关急性毒性反应，17例多形性胶质瘤中位生存时间为18个月。2005年MIYATAKE等报道12例术后接受BNCT治疗的病人（9例多形性胶质瘤、1例神经胶质肉瘤、1例未分化星形胶质瘤、1例未分化少突胶质细胞瘤），同时应用BSH和BPA作为硼携带剂，中子照射前12h静脉灌注BSH（剂量5g，灌注时间1h），中子照射前1h静脉灌注BPA（剂量250mg/kg），中子照射时间60~120min，术后2~7d通过影像学评估，可见肿瘤体积减小比例为17.4%~71%，BNCT治疗后的长期随访发现，肿瘤体积减小比例为30.3%~87.6%，8例病人经BNCT治疗后肿瘤体积减小比例超过50%。
KAWABATA等对BNCT进行改良，在新诊断胶质母细胞瘤病人接受手术治疗后，同时应用BSH和BPA作为硼携带剂进行BNCT治疗，之后再续接X-线照射，使新诊断胶质母细胞瘤中位生存期达到23.5个月，较传统治疗方法有显著改善。
5.2BNCT治疗无功能垂体腺瘤
垂体腺瘤约占颅内肿瘤15%，仅次于胶质瘤；而在垂体腺瘤中，约30%为无功能垂体腺瘤。由于起病早期缺乏特异性临床表现，许多NFPA病人确诊时，腺瘤已经侵犯邻近骨质、硬膜与海绵窦等结构，导致手术难以全切除，以致术后复发。2003年，EVANS等发现在正常垂体细胞、功能性垂体腺瘤细胞及NFPA细胞中，叶酸受体α仅在NFPA过表达。这一发现为应用BNCT疗法治疗NFPA提供可能。
2013年DAI等通过体外实验进一步证实约80%NFPA存在FRα过表达，且叶酸受体特异性的含10B碳纳米微粒，可通过FRα介导的胞吞作用被高效转运到细胞内。应用中子照射后，与对照组比较，NFPA细胞存活力显著降低，而细胞凋亡率明显升高。虽然由于NFPA动物模型的缺乏，而暂时缺少相关体内实验，但却为侵袭性NFPA治疗提供了一个新思路。
5.3BNCT治疗其他肿瘤
1989年，MISHIMA等第1次将BNCT应用于人浅表组织的黑素瘤治疗，在随后KABALKA等及FUKUDA等学者的研究中BNCT疗法均展现了其在黑素瘤治疗方面的巨大潜能。据GONZALEZ等分析，在多发性结节性黑素瘤病人，10B在肿瘤组织与血液的浓度比值可达3.05±0.46。2009年MENENDEZ等报道7例病人完全缓解率可达9%~100%，疗效显著。BNCT除应用于胶质瘤与黑素瘤之外，许多学者大胆尝试将其应用于其他肿瘤的治疗。
MIYATAKE等应用BNCT治疗高级别脑膜瘤，中位生存期达45.7个月。对放疗及化疗抵抗的头颈部肿瘤来说，BNCT也是一种不错的选择。KATO等报道，对于鳞状细胞癌，肿瘤组织10B浓度的T/N比值为1.8~4.4，此外，T/N比值在头颈部肉瘤可达3.1~4.0，在腮腺肿瘤为3.5，应用BNCT治疗后，肿瘤体积可减小至原来6%~46%，在较小副损伤的条件下，显著改善病人生活质量。KANKAANRANTA等对30例接受传统放射治疗后出现局部复发且无法手术的头颈部恶性肿瘤，应用BNCT疗法，其中位无进展生存期为7.5个月，2年无进展生存率和总体生存率分别为20%和30%，27%病人2年后未出现局部复发。
AIHARA等对20例头颈部恶性肿瘤病人（10例复发性鳞状细胞癌、7例复发性非鳞状细胞癌及3例新诊断的非鳞状细胞癌）应用BNCT进行治疗，其中11例达到临床完全缓解，7例达到临床部分缓解，2例缓解不明显，有效率为90%；1年和2年总体生存率分别为47.1%和31.4%，较传统放疗及化疗并无显著提高；作者认为这与进行BNCT治疗时，许多病人已发生远处微小转移灶有关。
在肝脏转移癌方面，ZONTA等应用BNCT进行大胆尝试，先对肝脏在体外循环条件下进行中子照射，再将肝脏重新植入体内的方法，取得较好疗效。但由于其仅纳入2例病人，得到的数据及经验有限，因此，将BNCT应用于肝脏转移癌的治疗还需要进一步研究。
6.不良反应
颅脑放疗的副作用主要包括头癣、血管畸形与肿瘤。BNCT疗法因具有治疗次数少，特异性强，核裂变产生的高线性能量转换粒子射程短，以及对周围正常组织影响小等特点，其理论上导致上述副作用的概率较小。KAGEJI等曾报道1例由BNCT治疗导致的多发脑膜瘤病例，据其统计，BNCT诱发脑膜瘤的发生率为0.56%，认为对应用BNCT治疗恶性脑肿瘤后长期生存的病例，应规律行头颅MRI随访。
7.总结与展望
BNCT疗法是一种复杂的二元靶向放疗技术，尽管早在20世纪30年代就提出BNCT治疗肿瘤的理论，20世纪50年代就开始进行一系列临床试验，且一直被认为是一种潜在的各种肿瘤的理想治疗方法，但至今为止仍被视作一种实验性治疗方法，始终没有成为肿瘤治疗的一线选择。限制其发展与推广的最重要因素为缺乏对肿瘤细胞具有高度特异性的硼中子携带剂，以及便于医院使用且能够提供足够中子通量的中子源。
未来，研发特异性更高的硼携带剂，研制合适的中子源以及在全球范围内制定统一的剂量测算体系是BNCT疗法重要的研究方向。但部分学者对BNCT疗法的前景持怀疑态度，认为基于药理学及细胞生物学方面的实际考虑，BNCT疗法很难成为一种治疗肿瘤的有效方法。LINZ等指出，在许多关于BNCT治疗胶质瘤的研究中，由于研究人员未将不同分级或不同组织病理学分型的胶质瘤有效区分，所取得的相关生存率数据意义不大。但无论BNCT疗法最终能否成为肿瘤治疗的一线疗法，其为人类在战胜肿瘤的道路上，提供一种新的可能和希望。
背景资料：
加速器硼中子俘获治疗技术是一种非常先进和创新的二元靶向放射治疗技术，结合了“生物靶向”和“重离子放疗”两者优势，可从细胞层面靶向性产生10微米射程的重离子射线，高选择性地杀死肿瘤细胞。
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