硼中子俘获疗法介绍

1.BNCT基本原理
　　 中子俘获疗法（Neutron Capture Therapy，NCT）是采用热中子束和亲肿瘤药物相结合的一种“二元肿瘤治疗方法”，从上世纪50年代开始就有相关研究的报道。其中亲肿瘤药物研究比较多的是掺硼（10B）的药物，硼药的性能基本达到临床试治的要求；也有研究机构开展掺钆（157Gd）的药物研究，钆药有开展小动物实验的报道。中子俘获疗法与上世纪90年代流行的快中子治疗方式不同，快中子治疗不借助于亲肿瘤组织的药物而直接使用能量为数十兆电子伏特的快中子，快中子治疗因为其较严重的远期并发症效应而逐渐被放弃使用；而中子俘获疗法使用能量为电子伏特以下的热中子并结合靶向药开展癌症治疗。
　　 硼中子俘获治疗（Boron Neutron Capture Therapy，BNCT）是一种具有“固有”安全性的生物靶向放射治疗模式，对于浸润型、弥漫型、结节型或有转移的肿瘤具有治愈的可能性。BNCT通过将具有亲肿瘤组织的无毒的含硼药物注入人体血液，待硼药物富集在肿瘤组织后，利用超热中子束照射肿瘤部位，经由热中子与硼-10发生反应，放出具有高线性传能密度（高LET，单位距离上沉积能量多）特性、高相对生物效应的粒子来杀灭癌细胞。过去几十年的BNCT临床治疗主要集中在治疗少数恶性肿瘤上，比如多形性胶质母细胞瘤（GBM）、恶性黑色素瘤和头颈部复发性肿瘤，对于其他种类常见肿瘤（肺癌、肾癌、肝癌等）也做了临床试治，都具有很好的治疗响应。
　　 2001年意大利巴维亚大学开展的肝癌体外BNCT治疗，开创了肝转移癌BNCT自体移植成功的先例。BNCT自体移植，即将患者的患癌肝脏切下来，经BNCT照射，在10小时内再将该肝脏植到该无肝患者身上。这个创新技术取得突破性效果，术后10天内患者各种机能逐步恢复，7个月后作随诊检查，全部化验指标正常，肿瘤标记指数为负，PET影像表明肝中无任何转移性结节存在。此案例激发了BNCT研究机构新的研究热情，多个BNCT科研机构将肝脏等部位癌症作为BNCT的目标肿瘤开展研究。
　　 BNCT成效好坏的关键因素主要包括两个方面：
　　 1）含硼药物对肿瘤的选择性要好，肿瘤中的硼药物（硼-10）浓度需达到20~40ppm（μg/g），肿瘤中的药物浓度与正常组织中的药物浓度之比应大于3~5，目前临床使用的掺硼药物的性能与此要求尚有部分差距。
　　 2）超热中子束的品质要好，最主要的要求是超热中子通量需大于2×109中子/cm2/秒（对应的剂量率为0.5Gy/分钟），此外还要求伽马射线等污染剂量要小以及治疗的最优深度需达到8厘米以上等，超热中子束的最佳治疗深度约为10cm。
2.BNCT用中子源
　　 可用于BNCT放疗的中子源主要有三类，即裂变核反应堆中子源、基于加速器质子或氘离子打靶的散列中子源以及D-D、D-T聚变中子源。
　　 1）反应堆中子源
　　 BNCT用裂变核反应堆中子源由于受制于核反应堆的数目少、改造难度大以及运行费用高等因素，因此实际用于肿瘤治疗的反应堆数目一直无法有突破性的提高。目前世界上作为BNCT研究用途的现役核反应堆约有25座，但可作为临床治疗用途的核反应堆，仅有约八座。实际用于BNCT临床治疗，治疗中子束质量比较高的反应堆只有如下7座：美国布鲁克海文国家实验室的医学研究反应堆（BMRR），美国麻省理工学院研究堆（MITR），日本京都大学研究堆（KURR），阿根廷巴里洛切的RA-6反应堆，荷兰高通量反应堆（HFR），芬兰国家技术研究中心研究堆（FIR1）,中国台湾清华大学池式反应堆（THOR）。然而BMRR于1999年，FIR1于2012年因为维护经费等问题已终止治疗肿瘤。
　　 2010年初，在北京建成了世界首座BNCT专用核反应堆中子源装置-医院中子照射器（IHNI），其功率为30kW，采用罐-池结构，反应堆堆芯位于密闭的堆容器内，在堆芯的相对两侧分别引出热中子束流和超热中子束流用于硼中子俘获治疗。
　　 反应堆中子源设施因为核安全等突出问题目前很难接受建在现有的医院中，不利于其推广及普及。
　　 2）加速器中子源
　　 BNCT使用的加速器中子源主要指低能加速器中子源，一般将质子或氘离子加速到几个或几十个兆电子伏特（MeV）。
　　 近年来，基于低能加速器的BNCT中子源建设取得巨大进展，日本京都大学反应堆研究所（KURRI）在其原有基于核反应堆的BNCT设施旁建造了一个基于加速器的BNCT设施（AB-BNCT），该加速器为30MeV的质子回旋加速器，最大输出电流为2mA，反应靶材为金属铍。并已证实可达IAEA所要求的射束强度。美国劳伦斯伯克利实验室、美国麻省理工学院、英国伯明翰大学、阿根廷CNEA、新西伯利亚核物理研究所、南韩Peking大学、比利时IBA等在建（筹建）加速器中子源，分别采用几个-几十个MeV能量的质子轰击7Li靶或铍靶。此类中子源的大量建设将推动BNCT治疗快速发展。
　　 在日本，住友重工机械建造的加速器中子源BNCT设施已于2014年起在福岛县的医院启动了临床试验，在2016开始了临床II期试验。
　　 3）D-D、D-T聚变中子发生器中子源
　　 2004年美国劳伦斯伯克利实验室为意大利都灵设计制造了一款D-D聚变紧凑型中子发生器，中子产额大于1011n/s，见图4。后来考虑了各种提高中子产额的方法，包括引入一个有效增殖因子keff约0.98-0.995次临界裂变装置（约8.5公斤20%富集度铀，铀-235的量比上述的医院中子照射器反应堆多了一半），中子产额可达到1012中子/秒。中科院核能安全技术研究所的强流D-T聚变中子发生器HINEG已于2016年实现中子强度大于6.4×1012中子/秒的目标。在目前的技术条件下，通过采用多个中子发生器并联以及高速旋转靶，理论上D-T聚变中子源中子产额可达1014中子/秒。
　　 此类中子发生器具有小型化的优势，因为只需将氘离子加速至0.1-0.2兆电子伏特即可实现聚变反应出中子，而不需要像加速器中子源那样加速到几个-几十个兆电子伏特。但问题在于产生的中子能量太高，需要大体积的慢化材料和辐射屏蔽材料，慢化过程中会有大量的中子损失掉，且遗留的高能中子“尾巴”会产生有害剂量。
3.掺硼药物
　　 BNCT对含硼药物的基本要求有三点：
　　 (1)低毒性和低正常组织吸收，肿瘤中的富集度与正常组织中的富集度之比和肿瘤组织中的富集度与血液中的富集度之比大于3；
　　 (2)10B在肿瘤中浓度大于20ppm，即每个肿瘤细胞中至少要含109个10B原子或每g肿瘤组织含~20μg的10B原子；
　　 (3)在中子照射过程中血液中和正常组织中的硼相对快速代谢掉，而肿瘤中的存留时间要足够长。
　　 目前经过美国FDA认可在BNCT临床治疗中常用是巯基十二硼烷二钠盐(BSH，注射后约6小时浓度达到峰值)和L-对硼酰苯丙氨酸(BPA，注射后约2小时浓度达到峰值)，属于第二代硼药，参考图5。其中BSH的T/NT为10，T/B约为1.5，它不能通过血脑屏障，但可以在血脑屏障破坏后的肿瘤组织内浓聚。而BPA的T/NT为3～4，T/B约为3，可通过血脑屏障，直接进入癌细胞内。从综合性能来看，BSH和BPA距离满足BNCT的基本要求还有些距离，目前载硼药物的研究已经进入了第三代开发阶段，正在评估的硼载体有多面体硼烷阴离子和碳硼烷，科研人员正努力提高硼药的肿瘤选择性，使得能够与肿瘤目标分子相结合，比如将硼与缩氨酸、氨基酸、抗体、核苷、糖、卟啉类化合物、脂质体和纳米粒等进行合成，从而能够对特定的肿瘤取得治疗功效上的突破。
4.BNCT发展展望
　　 BNCT技术的确是一种具有实用价值、有前途的先进治疗方法。经过80年的基础和临床研究，应该承认它是一种正在走向成熟、走向全世界的肿瘤治疗武器。目前看已经具备产业化或商业化的初步条件。