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硼中子俘获治疗癌症的关键问题和未来前景

  放射治疗在癌症管理中的作用已得到充分确立。在整个癌症治疗过程中,所有癌症患者中有50%以上需要接受放射治疗,这一直被认为是局部癌症的一种治疗方法。但是,放射疗法可能会导致严重的急性和晚期毒性,尤其是在复发性癌症患者中。随着物理和生物技术的发展,已经开发了一些新颖的放射治疗策略,可以解决这些问题。其中之一是硼中子捕获治疗(BNCT),这是一种针对癌细胞的靶向放射疗法,其优先积累携带非放射性硼10(10B)的药物。它基于核捕获和裂变反应,当用中子辐照10B,产生线性能量转移α粒子(4He)和反冲锂7(7Li)核。该反应的作用范围很短,即使两种类型的细胞在癌症边缘混杂在一起,也只能将其损伤限制在癌细胞上,而不会影响正常细胞。该特性使得BNCT可以用于治疗癌症而不会损害周围的关键正常组织。实际上,已经对BNCT进行了临床评估,以作为传统放射疗法的替代品,用于治疗多种癌症,包括高级别神经胶质瘤,黑素瘤的4例原发或脑转移,5例以及头颈癌。但是,如果BNCT可以在临床上用作治疗癌症的手段,则必须解决一些有关含硼剂及其输送策略,BNCT的中子来源和BNCT临床研究的关键问题。在这里,我们还提供了一些有价值的线索,可以用来解决这些关键问题。
   常规含硼剂
   理想的含硼剂应满足以下一般要求:(i)低全身毒性;(ii)正常组织摄取低,肿瘤摄取高(肿瘤/脑和肿瘤/血硼比>3–4:1);(ⅲ)约20微克肿瘤浓度10B/克肿瘤;(iv)在BNCT期间在肿瘤组织中持续存在,但从正常组织中迅速清除。
   在1950年代和1960年代初,开发了第一代含硼剂,例如硼酸及其某些衍生物,作为BNCT的传递剂。然而,这些化合物是非选择性的,具有低的肿瘤/血硼比,并且不能达到有效的中子俘获治疗效果。因此,恶性肿瘤通过BNCT使用这些试剂在治疗已被证明是失败。
   在1960年代,BNCT的临床试验使用了两种第二代硼化合物。其中之一是基于芳基硼酸的(L)-4-二羟基硼基苯丙氨酸(BPA)。另一种含硼化学品是巯基硼烷(BSH),它是基于巯基癸二氢-氯十二烷酸钠的。与第一代含硼试剂相比,第二代硼化合物具有更低的毒性,更高的肿瘤/血硼比,并且在肿瘤异种移植物中的持续时间更长。然而,应该指出的是,没有一种满足成功的硼输送剂的要求。
   第三代含硼试剂主要由稳定的硼簇组成,该簇通过水解稳定的键连接至靶向肿瘤的部分,例如低分子量或高分子量试剂。低分子量试剂包括含硼氨基酸,多面体硼烷,生化前体,DNA结合剂,葡萄糖,甘露糖,核糖,果糖,岩藻糖,半乳糖,麦芽糖,乳糖分子,磷酸盐,膦酸酯,苯脲,硫脲,硝基咪唑,胺,苯甲酰胺,异氰酸酯,烟酰胺,天青石和de啶衍生物。高分子量试剂包括单克隆抗体,受体靶向剂和脂质体,与第一代和第二代硼化合物相比,它们具有更好的选择性靶向特性。但是,这些试剂的生物学特性取决于目标部位的密度,迄今为止,关于第三代含硼试剂的生物学数据还很少。
  
   关键问题和未来前景
   第三代含硼剂的开发和合成一直是深入研究的主题。高分子量硼化合物的大小限制了其作为肿瘤靶向剂的用途。如果通过心脏内注射给药或与主动转运的载体分子连接,则它们可能是非常有用的递送方法。此外,可能需要使用多种含硼试剂,尤其是针对不同的癌细胞亚群和亚细胞肿瘤部位。此外,将需要降低每种含硼剂的剂量,这可以降低毒性并增强肿瘤定位特性,同时提高治疗率。
  
   影响含硼剂交付的因素
   硼剂向癌组织的递送取决于许多因素,包括给药途径,该剂穿越血脑屏障的能力(在治疗脑肿瘤中),非特异性摄取和在邻近正常组织中的滞留(在颅外肿瘤的治疗中),肿瘤血流量和亲脂性的药物。目前正在临床上使用静脉给药,但这不是理想的途径,可能需要其他策略来改善含硼剂的输送。
  
   动脉内给药和直接颅内给药
   如使用F98胶质瘤的大鼠进行的实验研究所示,与静脉内注射相同的含硼药物相比,心内注射BPA或BSH可使肿瘤硼吸收增加一倍。此外,通过颈内动脉注入甘露醇溶液(25%)可使肿瘤硼吸收增加四倍。在心内注射Cereport(缓激肽激动剂)后,在F98大鼠神经胶质瘤模型中观察到了类似的肿瘤硼吸收增加。
   不同的含硼化合物可能需要不同的策略。例如,含硼核苷的摄取取决于细胞周期,因此可能需要连续给药。些研究已经表明,直接鞘内注射和对流增强的输送是必要的,适用于各种高分子量剂,如硼化的单克隆抗体和表皮生长因子,以及用于低分子量的试剂,如卟啉。这些研究表明,通过优化含硼药剂的输送可以显着提高治疗效果。
  
   关键问题和未来前景
   必须优化含硼试剂的输送,以改善肿瘤吸收和细胞微分布,特别是对不同肿瘤细胞亚群的输送。此外,几项研究表明,患者对含硼药物的摄取差异很大。目前,这些药物的剂量和递送没有被优化。大多数相关研究仅基于动物实验,将来需要相关的临床数据。
  
   肿瘤组织中硼含量的定量估计
   辐射剂量测定在BNCT中起着重要作用。BNCT的成功实施是基于肿瘤组织中10B的累积量,以给出相应的中子暴露。因此,需要能够测量中子注量率或提供残留肿瘤中硼含量的半定量估计的方法。当前已知的中子注量率的计算方法包括光纤闪烁探测器的实时测量,三维直接测量和间接测量。肿瘤细胞中硼剂量的计算也至关重要。BNCT需要根据肿瘤组织中硼的剂量设置照射剂量。因此,10B浓度是BNCT中的关键参数,它将为制定BNCT治疗方案提供剂量学基础。
   血液和正常组织中的10B浓度与肿瘤组织中的10B浓度相关。因此,10在肿瘤组织中B的浓度可以通过测量血液中估计的10BNCT期间B的浓度。但是,这种方法会导致估计误差。当前,存在三种类型的估计方法:(i)航迹技术;(ii)电感耦合等离子体原子发射光谱法(ICP-AES);(iii)瞬发伽玛中子活化分析(PGNAA)。轨道雕刻技术高度敏感。但是,它不能用于实时测量。迄今为止,ICP‐AES是最常用的方法。尽管处理时间短,但是ICP‐AES的采样过程却很复杂。PGNAA准确,快速且无需样品处理,并且已在中国成功应用。氟-对-硼烷-苯丙氨酸正电子发射断层显像(18F‐BPAPET)也已用于估算BNCT前肿瘤组织中硼的累积剂量,并已用于治疗多种癌症,例如转移性黑色素瘤和复发性口腔癌。
  
   关键问题和未来前景
   尽管18F-BPAPET在许多类型的癌症中均有效,但在炎症部位使用半定量评估其硼含量的特异性还不够好,并且其准确性仍存在一些局限性。因此,如何使其更精确地用于肿瘤的治疗尚待进一步研究。进入肿瘤细胞的10B的数量和位置随肿瘤等级和生化特性而变化。为了使BNCT成为放射治疗更有效的技术,有必要获取更准确,实时的约10个数据来自不同肿瘤阶段的患者的B浓度。这样,可以准确地设定每个靶的中子照射的动态剂量分布,并且需要普遍适用于各种癌症,从而提高治疗效果。此外,磁共振成像(MRI)与正电子发射断层扫描(PET)结合可能成为BNCT的未来方向之一。
  
   BNCT的中子源
   以下是BNCT对中子源的要求。首先是中子通量,其在束孔处应大于109 cm-2/s。第二点是必须在中子目标点产生≥5×1013n/cm2/s的中子通量。第三是中子能量,该能量应足够高以穿透肿瘤。令人满意的中子源仅由核裂变反应堆产生,这不仅成本高昂,而且还需要考虑到运行和安全问题。加速器产生的中子束很难满足通量要求。此外,中子束的污染包括快中子和伽马射线污染也不能忽视。
   高强度的中子源保证了高效的处理。核反应堆中子源已经用于BNCT了很长时间,因为高强度中子束仅由反应堆提供。但是,许多反应堆已经关闭。即使在中国,最近也只为BNCT建造了一个反应堆。另一方面,基于加速器的中子源在中子应用领域变得越来越流行。为了将基于医院的BNCT确立为一种常规治疗方法,必须在全球范围内开发紧凑的基于加速器的中子源。
  
   关键问题和未来前景
   电子加速器中发生的光核反应会产生高强度X射线,这些X射线会污染辐照中子束。这是使用电子促进剂时要克服的问题之一。
   当前,中子也由质子产生,其能量范围为1.45至30MeV。仍无法生产用于BNCT研究的选举加速器。BNCT的发展受到中子源设计进展的限制。在不使用昂贵而复杂的核反应堆和加速器的情况下,建立经济紧凑的强中子源将大大简化处理过程。D‐D或D‐T中子发生器是此类源的替代类型之一。
  
   BNCT的临床研究
   BNCT已经在临床上使用了数十年,用于治疗多种癌症,例如多形性胶质母细胞瘤和头颈癌。回顾性研究已经证明了BNCT的安全性和有效性,这已经显示出对癌症患者有前途的治疗方式。
   24例BNCT治疗复发性恶性神经胶质瘤的22例患者。BNCT后,整个组和高RPA组的中位生存时间分别为9.6m和9.1m。与历史数据相比,高RPA恶性神经胶质瘤的中位生存时间为4.4个月,BNCT显示复发性恶性神经胶质瘤具有生存优势,尤其是在高风险组中。此外,在这项针对复发性恶性神经胶质瘤的BNCT研究中未观察到严重的不良反应。在文献中,据报道当在BNCT中使用大量BPA时会发生血尿。
   最近,一项前瞻性I/II期试验研究了分级BNCT对17例光子放疗后复发的头颈癌患者的疗效和安全性。第一和第二部分的中位处方剂量分别为19.8和14.6Gy-Eq,中位随访量为19.7m(范围:5.2–52m)。总答复率为71%,包括6份完整答复。两年局部控制率和总生存率分别为28%和47%。就急性毒性而言,5例患者发生3级粘膜炎,1例患者发生4级喉头水肿。关于晚期毒性,两名患者发生了3级颅神经病变。
  
   关键问题和未来前景
   为了用BNCT获得满意的结果,至关重要的是确定癌症患者长期生存所需的最小剂量。为了解决这个问题,必须确定辐射剂量与肿瘤控制之间的相关性。此外,在目前,为了提高BNCT的临床疗效的最佳方式将是优化的给药模式和BPA和BSH的递送,单独或组合使用。希望未来的研究将发现新的更好的硼递送剂以用于临床。癌症治疗的几乎所有主要进展都来自随机临床试验。但是,到目前为止,很少进行BNCT的随机试验。有人错误地认为,现有BNCT临床试验的结果将非常明确,以至于无需进行随机试验就可以清楚地定义BNCT的疗效。当前,需要通过合作组最好完成的BNCT随机临床试验。
   总之,如果要使BNCT成为治疗癌症的有效方法,则必须解决几个关键问题:(i)需要更有效的含硼剂,以将必需量的硼输送到癌细胞中单独或组合使用时;(ii)必须优化含硼剂的输送,以改善癌细胞的摄取和细胞的微分布,特别是对癌细胞的不同亚群;(iii)需要提供对残留癌细胞中硼含量进行半定量估算的方法;(iv)评估BNCT安全性和有效性的随机临床试验至关重要。

 
 
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