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硼衍生酪氨酸作为硼中子俘获治疗的治疗剂

  硼苯丙氨酸是硼中子俘获疗法的主要硼传递剂,FBPA已被开发来协助BPA-BNCT的治疗计划。然而,由于代谢不稳定性,BNCT的临床应用受到其肿瘤特异性不足的限制。此外,FBPA和BPA之间的独特分子结构可能令人关注,因为FBPA无法实时定量BPA的硼浓度。在这项研究中,开发了一种代谢稳定的硼衍生酪氨酸作为治疗肿瘤的试剂,可用于硼的输送和癌症的诊断,从而导致PET成像指导的癌症BNCT。FBY以高放射化学收率和高放射化学纯度合成。FBY与天然酪氨酸具有高度相似性。FBY在PBS溶液中显示出高稳定性。FBYPET在B16-F10肿瘤中显示高达6%,并且正常组织摄取显着降低。此外,FBY示踪剂与治疗剂量的FBY一起显示在B16-F10肿瘤中高积累,而正常组织摄取低。建立了PET图像与硼生物分布之间的相关性,表明有可能通过非侵入性方法估算硼浓度。最后,用热中子照射,注射FBY的B16-F10荷瘤小鼠表现出显着延长的中位生存期,而没有表现出明显的全身毒性。总而言之,FBY通过提供通过PET成像测量局部硼浓度的可能解决方案,具有作为成像引导BNCT的高效治疗剂的巨大潜力。
   硼中子捕获疗法是一种二元的,分子靶向的放射疗法,可对局部侵袭性恶性肿瘤胶质母细胞瘤,和复发性头颅癌,提供出色的肿瘤控制和颈部癌症。BNCT对癌细胞的治疗功效是基于当用低能热中子照射靶向肿瘤的硼释放剂时发生的捕获反应。反应产生高线性能量转移和高相对生物有效性辐射,其中包括α粒子和单个细胞半径内的反冲锂7核。尽管BNCT可以在细胞水平上提供极其精确的剂量输送,以增强肿瘤治疗和减少副作用,但仍然有一些障碍阻碍了BNCT成为实用的精密治疗方法。
   BNCT的有效性取决于肿瘤中的硼浓度和硼输送剂的硼生物分布。硼化的酪氨酸衍生物是临床上使用最广泛的硼递送剂。然而,自1987年首次应用BPA以来,肿瘤特异性不足一直是一个长期存在的问题。除了肿瘤组织摄取不足外,另一个可能的问题可能是BPA的代谢不稳定,许多证据表明,低浓度的双氧水可能会迅速损害苯基硼酸的结构。在硼的递送情况下,苯硼酸可被内源性双氧水降解,并且由此产生的脱硼可丧失肿瘤特异性。因此,迫切需要具有高体内稳定性的硼递送剂以改善其肿瘤特异性。
   在BNCT治疗期间应用精确的中子束需要无创技术,这些技术可以实时定量测量局部硼浓度。FBPA在估计体内BPA浓度方面出现了几个问题。首先,用于治疗的分子结构不同于BPA。此外,[18F]FBPA通过单次推注与示踪剂剂量一起给药,而BPA通常通过滴注治疗剂量给药。更重要的是,FBPA的脱硼会导致硼从放射性信号中脱离。因此,是否可以通过FBPA-PET估算硼的分布仍有争议。
   在本文中,研究人员报道了氟硼酸酪氨酸,一种代谢稳定的硼衍生酪氨酸,作为一种有效的硼释放剂和靶向肿瘤的PET示踪剂,可以应对上述挑战。以高放射化学收率和高放射化学纯度合成了18F标记的FBY,该分子与FBY具有相同的分子结构。FBY表现出出色的稳定性,至少持续4小时。发现FBY的细胞吸收是L型氨基酸转运蛋白依赖的,并且细胞内硼浓度达到128μg/106个细胞)。管理FBY可以清晰显示成像引导的BNCT小鼠的异种移植瘤。特别是,在注射治疗剂量的FBY和FBY之后,相应的PET图像和硼生物分布之间建立的线性相关性使得可以通过PET成像测量FBY-BNCT的局部硼浓度。不出所料,具有FBY的BNCT对具有B16-F10荷瘤的小鼠显示出优异的肿瘤控制,因为与单独使用中子辐照的小鼠相比,接受FBY和中子辐照的小鼠的中位生存时间显着延长。总之,通过提供一种可能的解决方案,通过PET成像测量局部硼浓度,以弥补BPA-BNCT的缺点,FBY具有成为临床BNCT高效治疗剂的巨大潜力。
   FBY,酪氨酸和BPA的几乎相同的电荷分布证明了FBY和天然酪氨酸之间的化学相似性。在计算对接模拟中,预测LAT-1Trp202,Ser26,Gly27,Ile205和Ile23的残基会与氨基或羧基形成氢键。高度保守的配体与蛋白质的相互作用表明FBY与天然酪氨酸具有生物学相似性。
   FBY,Tyr和BPA之间具有高度相似性。FBY,Tyr和BPA的化学结构和分子静电势图像。LAT-1和FBY/Tyr/BPA复合物的预测结构。LAT-1以纯色带表示。配体和LAT-1之间的氢键显示为点缀的天蓝色线,已知高度保守。
   FBY比BPA更加稳定
   通过用一定浓度的双氧水处理,进行了HPLC分析以检查硼输送剂的稳定性。在与100μM双氧水孵育后,BPA在60分钟内进行了完全脱硼,而FBY在相同条件下在240分钟内显示出高稳定性。此外,根据放射-HPLC分析,放射化学纯度超过99%,并且通过一系列时间点的放射-HPLC分析证明了FBY的显着稳定性。在4小时的时间内未观察到脱氟或脱硼。
   FBY通过LAT-1途径在细胞中提供足够的硼
   在计算研究的基础上,在天然氨基酸和LAT-1抑制剂2-氨基-2-降冰片烷羧酸存在下,使用B16-F10细胞进行了竞争抑制试验。在存在LAT-1抑制剂和LAT-1底物的情况下,细胞对FBY的摄取被显着抑制,而在其他类型的氨基酸转运蛋白的底物存在下,F]FBY证明了FBY的LAT-1依赖性摄取模式。最后,评估了细胞活力,在高达50mMFBY的情况下未观察到明显的毒性。
   就像F-18标记的PET示踪剂的脱氟一样,硼递送剂的脱硼始终是临床应用中的主要问题。先前的许多研究表明,癌细胞将连续产生双氧水,以维持比正常细胞更高的双氧水浓度。实际上,许多双氧水传感器是基于苯基硼酸的脱硼反应,的检测极限降至亚μM水平。而且,根据先前的研究,大量的双氧水人血浆中的BPA约为35μM,从而导致BPA在血浆循环过程中会降解的问题。此外,作为天然的酪氨酸衍生物,BPA经常参与蛋白质合成,因此在正常组织中引起不必要的滞留。考虑到上述因素,BPA的代谢不稳定会导致肿瘤特异性不足,这是实现肿瘤选择性积聚的一大障碍。受以前的研究的启发,研究人员应用带负电荷的三氟硼酸酯基团取代了天然酪氨酸中的羧基形成FBY,FBY在4小时内表现出很高的稳定性。同时,计算对接模拟表明FBY,酪氨酸和BPA可能与相应的转运蛋白LAT-1共享不可区分的相互作用。但是由于没有羧基,FBY可能具有在PET成像中观察到的高肿瘤特异性但正常组织保留率低的特性。根据稳定性实验,BPA在30分钟内迅速降解。因此,通过用代谢稳定的等排物三氟硼酸酯基团取代羧基,FBY有望在PET成像和BNCT治疗中提供高肿瘤特异性和低正常组织保留率。
   作为FBPA的放射性标记衍生物,可通过PET成像辅助BPA-BNCT治疗计划。但是,FBPA的合成对于综合医院的大多数放射化学设施而言相对较费力且在技术上具有挑战性。此外,FBPA的脱硼会导致硼从放射性信号中脱离。与FBPA相比,FBY易于通过同位素交换反应用F-18进行放射性标记,放射性化学收率高,纯度高。合成和纯化过程只需不到20分钟即可完成,无需进行HPLC纯化。FBY也显示出显着的稳定性,因为F-18的2个以上半衰期未检测到脱氟或脱硼。
   定量测量局部硼浓度的无创技术是精确计算中子束所需强度和辐照时间的关键。尽管FBPA被证明是用于BNCT患者筛查的成功成像探头,FBPA的分子结构和注射剂量不同于BPA。因此,是否可以通过FBPA-PET估算硼的分布仍存在争议。为了确定PET成像吸收的组织与实时硼浓度之间的相关性,将FBY与治疗剂量的FBY一起注入,肿瘤的摄取仍然很显着,而脑和肺的摄取仍然相似。然而,发现FBY的排泄速度较慢,因为其在肾脏和肝脏中的保留较高。在成像研究之后,立即处死实验动物,并通过ICP分析确定不同器官中的硼浓度。正如预期的那样,PET成像与硼浓度之间的线性关系指出了通过PET成像估算体内硼浓度的可能性,并进一步揭示了无创地量化硼浓度以实时精确调整治疗中子束强度的潜力。
   根据研究人员的研究,高代谢稳定性和LAT-1依赖性摄取以及对黑素瘤的显着抑制表明FBY的治疗方式很有希望。另外,通过提供独特的解决方案,通过PET成像非侵入性地定量局部硼浓度,硼氨基酸具有很大的潜力成为治疗治疗剂。

 
 
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